Biologie des systèmes de la tuberculose résistante aux médicaments en conditions de terrain

Les organismes résistants aux médicaments menacent le succès du traitement de la tuberculose. Cependant, de nombreux facteurs et mécanismes conduisant au développement et à la propagation de résistances sont mal compris. Ce projet vise à acquérir de nouvelles connaissances dans ce domaine et à développer un modèle détaillé permettant de simuler les processus impliqués.

Les souches de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) multirésistantes (MR) aux médicaments menacent le contrôle global de la tuberculose. Bien que de nombreuses mutations provocant une résistance à divers médicaments antituberculeux soient connues, les forces favorisant la transmission de la tuberculose multirésistante aux médicaments (TB-MR) demeurent mal étudiées. Les mutations de résistance médicamenteuse peuvent être considérées comme des perturbations «internes» du profil métabolique de base de la bactérie. Ces mutations sont causées par des perturbations «externes», particulièrement par l’exposition à des médicaments. De plus, une diversité phylogénétique préexistante de Mtb peut être vue comme une perturbation «naturelle» dans ce contexte. Nous formulons premièrement l’hypothèse que des perturbations externes, internes et naturelles sont reflétées dans le phénotype moléculaire de Mtb; et deuxièmement l’hypothèse que certains profils phénotypiques observés in vitro pronostiquent une transmission réussie de TB-MR dans des populations de patients.

Nous testerons ces hypothèses moyennant les objectifs suivants:

• Définition et modélisation de l’espace phénotypique moléculaire de l’ensemble de la diversité phylogénomique de Mtb.
• Mesure de l’impact de résistances aux médicaments et de mutations compensatrices sur le phénotype de Mtb.
• Mesure de l’effet de l’exposition aux médicaments antituberculeux sur le phénotype de Mtb.
• Développement d’un modèle de la transmission de TB-MR basé sur la phylogénomique.
• Définition d’un profil métabolique pronostiquant un haut degré d’aptitude fonctionnelle de Mtb-MR sous conditions cliniques.

Validation des modèles métaboliques
Nous combinerons deux approches différentes: nous effectuerons d’une part une analyse de la génomique de populations de souches cliniques de Mtb; et d’autre part un profilage transcriptionnel, protéomique, métabolomique et lipidomique détaillé d’un sous-ensemble de souches sélectionnées rationnellement, tant en présence qu’en absence du/des médicament(s) approprié(s). Ces données seront ensuite intégrées dans des modèles métaboliques modifiés, en commençant par les modèles développés par d’autres chercheurs. Nous développerons en outre des modèles phylodynamiques de la transmission de la tuberculose, basés sur des séquences du génome entier. Ces modèles serviront de référence pour la validation de nos modèles métaboliques de prédiction d’une transmission réussie de TB-MR.

Mis à jour en mars 2013