Modélisation et manipulation de l’interface phagocyte-mycobactérie

La tuberculose est la maladie infectieuse la plus répandue au monde et l’émergence récente de souches résistantes aux médicaments souligne le besoin en traitements médicamenteux améliorés. Une approche intégrée, permettant de disséquer, de modéliser et finalement de manipuler les interactions entre les mycobactéries et leur hôte, est une stratégie innovante et prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments anti-infectieux.

La phagocytose est un processus ancestral, et des mécanismes efficaces permettant la reconnaissance, l’ingestion et la destruction de bactéries ont été conservés tant chez les amibes libres que dans les macrophages humains. Certains pathogènes intracellulaires tels que Mycobacterium tuberculosis ont développé des mécanismes spécifiques leur permettant de survivre à la phagocytose grâce à la reprogrammation des cellules phagocytaires. Ils ont ainsi acquis la capacité de se répliquer intracellulairement.

Un modèle hôte/pathogène polyvalent et puissant

Dictyostelium discoideum est une amibe qui se nourrit par phagocytose, qui a conservé son immunité cellulaire et qui est cible de bactéries pathogènes telles que Mycobacterium marinum, un modèle d’étude alternatif de la tuberculose largement accepté. Le modèle d’infection D. discoideum – M. marinum est génétiquement malléable et fournit un système puissant d’étude de la pathogénicité mycobactérienne. Nous nous sommes servis de ce système pour effectuer un criblage phénotypique, dans le but d’identifier des composés anti-infectieux inhibant la croissance mycobactérienne dans les cellules infectées. Nous devons maintenant identifier le mode d’action de ces composés et évaluer leur potentiel pour le développement de médicaments anti-tuberculeux.

Méthodes innovantes

Nous nous servirons avant tout de la méthode du «dual RNA sequencing» pour déterminer les réponses transcriptionnelles de l’hôte et du pathogène durant l’infection ainsi que l’impact de nouveaux agents anti-infectieux sur ces deux. De nouvelles méthodes computationnelles ainsi que des instruments de pointe d’analyse des réseaux et de modélisation nous permettront de prédire les modes d’action supposés. Les hypothèses seront directement validées moyennant les outils génétiques appropriés et des analyses biologiques.

Mis à jour en juillet 2014