Perturbation sur plusieurs fronts de l’infection par un pathogène dans les cellules humaines

Partout dans le monde, la résistance contre les antibiotiques augmente très rapidement, et de moins en moins de nouveaux antibiotiques sont développés. La mise au point d’approches innovantes pour le traitement de maladies infectieuses est donc une nécessité urgente et non satisfaite. TargetInfectX vise à utiliser l’interférence par ARN (RNAi) moyennant de petits RNA interférents (siRNA) pour (i) identifier des protéines humaines pouvant servir de cible générale pour l’intervention anti-infectieuse et (ii) évaluer l’efficacité de siRNA spécifiques dans le traitement anti-infectieux.

La découverte des antibiotiques au cours de la première moitié du 20ème siècle a entraîné le développement de nombreux anti-infectieux. Ceux-là ont collectivement permis de traiter de nombreuses maladies infectieuses et ainsi de fortement réduire la morbidité ainsi que la mortalité. Nous risquons néanmoins d’entrer dans une ère post-antibiotique en raison de l’émergence croissante d’agents pathogènes (multi)résistants aux médicaments et à un assèchement des filières de développement pour les anti-infectieux conventionnels dans l’industrie pharmaceutique.

En se servant de l’interférence par ARN (RNAi) et de technologies complémentaires, ce projet vise d’une part à découvrir des facteurs humains impliqués dans l’infection par un agent pathogène et d’en comprendre le rôle, et d’autre part à déterminer si l’extinction combinatoire de facteurs humains par de petits RNA interférents (siRNA) permet d’entraver efficacement l’infection par un agent pathogène.

TargetInfectX se base sur les résultats et les connaissances acquis au cours du projet RTD InfectX (2009-2013), mais aura des objectifs à plus grande portée. Dans le cadre d’InfectX, nous avons récolté un grand nombre de données relatives à l’interférence par ARN dans le contexte de l’infection de cellules humaines par divers agents pathogènes, et nous avons développé des modèles permettant d’interpréter de telles données. Jusqu’à présent, nous n’avons toutefois exploré qu’une fraction de l’information phénotypique à disposition dans nos essais basés sur l’image. Nous prévoyons donc d’extraire une collection importante de caractéristiques phénotypiques à l’échelon de la cellule unique, dans le but d’identifier des protéines humaines liées aux comportements cellulaires de base impliqués dans la réponse à l’intrusion d’agents pathogènes. Nous avons en outre compris que de petits RNA interférents (siRNA) provoquent, sur plusieurs fronts, de puissantes perturbations des fonctions cellulaires et sont susceptibles de présenter un potentiel thérapeutique. Du côté translationnel, nous étudierons par conséquent le potentiel des siRNA dans le développement de nouveaux traitements combinés, permettant de combattre les infections dans les modèles animaux appropriés.

Les objectifs spécifiques de ce projet sont:

• l’analyse de nombreuses caractéristiques phénotypiques à l’échelon de la cellule unique, dans le but d’établir des liens entre les voies moléculaires pertinentes au processus infectieux;
•  l’exploration d’effets hors-cible et de la régulation des gènes dirigée par des «siRNA seed sequences»;
• la déconvolution des effets cible et hors-cible, dans le but de rattacher des gènes à des phénotypes spécifiques;
• l’augmentation des connaissances acquises dans les modèles in vitro et in vivo, dans le but de développer de nouvelles méthodes pour lutter contre les infections;
• la collaboration avec des partenaires externes moyennant une plate-forme offrant des logiciels, des instruments d’analyse et des modèles.

Mis à jour en juillet 2014