Systembiologie der arzneimittelresistenten Tuberkulose unter Feldbedingungen

Arzneimittelresistente Erreger gefährden den Behandlungserfolg bei Tuberkulose. Viele Faktoren und Mechanismen, die zur Entwicklung und Verbreitung von Resistenzen führen, sind noch weitgehend unbekannt. Im Rahmen dieses Projekts sollen neue Erkenntnisse darüber gewonnen und ein umfassendes Modell entwickelt werden, um die beteiligten Vorgänge simulieren zu können.

Multiresistente (multidrug-resistant, MDR) Stämme von Mycobacterium tuberculosis (Mtb) bedrohen den Erfolg der weltweiten Tuberkulose-(TB-)-Bekämpfung. Obwohl viele Mutationen, die eine Resistenz gegenüber unterschiedlichen Therapeutika bewirken, bereits bekannt sind, wissen wir immer noch zu wenig über die Mechanismen, welche die Verbreitung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) begünstigen.

Resistenzmutationen lassen sich als „innere“ Störeinflüsse im basalen Stoffwechselprofil des Bakteriums auffassen und sind die Folge „äusserer“ Störeinflüsse, insbesondere der Exposition gegenüber Arzneimitteln. In diesem Kontext kann zudem eine bereits vorhandene phylogenetische Diversität bei Mtb als „natürlicher“ Störeinfluss verstanden werden. Wir gehen davon aus, dass sich einerseits äussere, innere und natürliche Störeinflüsse im molekularen Phänotyp von Mtb niederschlagen, und andererseits bestimmte In-vitro-Phänotypprofile prädiktiv für die MDR-TB-Übertragung in einer Patientenpopulation sind.

Diese Hypothesen werden wir anhand folgender Punkte überprüfen:

• Definition und Modellierung der molekularphänotypischen Streubreite über die gesamte phylogenomische Diversität von Mtb,
• Bestimmung des Einflusses von Arzneimittelresistenz- und Kompensationsmutationen auf den Mtb-Phänotyp,
• Untersuchung des Einflusses der Antituberkulotika-Exposition auf den Mtb-Phänotyp,
• Entwicklung eines phylogenomisch ansetzenden Modells der MDR-TB-Übertragung,
• Definition eines Stoffwechselprofils, das als prädiktiv für eine hohe Fitness von MDR-Mtb unter klinischen Bedingungen herangezogen werden kann.

Validierung der Stoffwechselmodelle
Wir verwenden eine Kombination aus einerseits populationsgenomischen Analysen an klinisch isolierten Mtb-Stämmen und andererseits detaillierten transkriptomischen, proteomischen, metabolomischen und lipidomischen Profilen einer nach rationalen Kriterien ausgewählten Untergruppe von Stämmen – und dies sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit des relevanten Wirkstoffs bzw. der relevanten Wirkstoffe. Diese Daten werden anschliessend in ein entsprechendes Stoffwechselmodell einfliessen, welches auf bereits bestehenden Modellen anderer Forscher basiert. Ferner werden wir auf Vollgenomsequenzen basierende, phylodynamische Modelle der TB-Übertragung entwerfen. Letztere sollen bei der Validierung von prädikativen Stoffwechselmodellen zur „erfolgreichen“ MDR-TB-Übertragung als Goldstandard dienen.

Stand: März 2014