Modellgesteuerter Versuchsaufbau zur Erforschung des TOR-Signalweges

Aufgrund der Komplexität biologischer Systeme und der Flut an Informationen, die moderne Messtechniken liefern, sind Biowissenschaftler heutzutage mit Situationen konfrontiert, in denen logisches Denken und Intuition allein nicht mehr ausreichen. Mathematische Modelle bieten sich offensichtlich als Lösung an. Sie sind jedoch im Hinblick auf ihre Anwendbarkeit grossen Einschränkungen unterworfen.

Wir tun uns zunehmend schwer mit der Aufstellung von Hypothesen, der Planung schlüssiger Versuchsanordnungen und der Gewinnung umfassenderer Kenntnisse über die Funktionsweise biologischer Systeme – ganz gleich, ob wir uns mit einfachen Bakterien oder mit dem menschlichen Organismus beschäftigen. Der Einsatz mathematischer Modelle ist jedoch stark eingeschränkt, da wir nicht mit Sicherheit sagen können, zwischen welchen Elementen Wechselwirkungen bestehen und die quantitativen Aspekte dieser Wechselwirkungen unbekannt sind. Rechnerische Methoden, welche die menschliche Intuition angesichts dieser zwangsläufigen Unsicherheiten unterstützen, waren bislang nicht verfügbar. Im Rahmen des Vorläuferprojekts YeastX wurden Prototypen dieser noch fehlenden, rechnerischen Methoden entwickelt.

Ein effizienter Ansatz zum optimalen Versuchsaufbau
Im Gegensatz zum anerkannten Ansatz „Zuerst messen, dann modellieren“, bei dem die in den Versuchsaufbau einfliessenden Ergebnisse rechnerischer Analysen oft unzureichend sind und die Aussagekraft der darauf aufbauenden, kostspieligen Experimente alles andere als optimal ist, ermöglichen die aus YeastX hervorgegangenen Methoden das effiziente Design optimaler Versuchsanordnungen für das RTD-Projekt SignalX.
Diesen Ansatz werden wir auf das eukaryotische Target-Of-Rapamycin-(TOR ) Signalnetzwerk anwenden. Dabei berücksichtigen wir die Tatsache, dass mehrere Eingangssignale Schlüsselfunktionen der Zelle, wie beispielsweise die Biogenese, Proliferation und den Metabolismus der Ribosomen, regulieren.

Einblicke in ein dynamisches System
Um den TOR-Signalweg als dynamisches System verstehen zu können, beschäftigt sich dieses Forschungsprojekt mit drei allgemeinen Fragestellungen rund um die Signalübertragung:

• Was nehmen die Zellen genau wahr?
• Wie wird ein Signal verarbeitet und weitervermittelt?
• Wie werden die vielen Rückkopplungsmechanismen zur Aufrechterhaltung der Homöostase in die Steuerung der Vorgänge integriert?

Neben den einzelnen Untersuchungen zu diesen Fragestellungen sollen im Rahmen von SignalX Signalwahrnehmung und -verarbeitung sowie das Signal-Feedback miteinbezogen werden, um die Entwicklung eines umfassenden mechanistischen Modells der dynamischen, wechselseitigen Regulierung von TOR-Signalweg und Metabolismus voranzutreiben.

Updated June 2014