Die Genetik zellulärer Systeme beim Menschen

Einige DNS Sequenzvarianten sind bekannt, welche die Genaktivität, die für komplexe Eigenschaften, aber auch Krankheiten relevant sind, beeinflussen. Für viele weitere Sequenzvarianten wird dieser Einfluss vermutet. Deren Auswirkungen äussern sich als Veränderungen der Biochemie des Chromatins oder der DNS selbst. Um die Biologie zu verstehen, die hinter menschlichen Krankheiten und deren phänotypischen Variabilität steckt, ist es wichtig, die Interaktionen zwischen den genexpressionsregulierenden Regionen zu untersuchen. Ebenso grundlegend ist es zu verstehen, weshalb sich diese von Individuum zu Individuum unterscheiden.

In diesem Projekt werden wir die Beziehungen zwischen genetischen, epigenetischen und Genexpressions-Mechanismen aufzeigen, um damit die folgenden zwei Ziele zu erreichen:

• direkte funktionale molekulare Wirkungen menschlicher Genvarianten zu bestimmen;
• eine Einsicht in die mechanistischen Beziehungen und Interaktionen zwischen verschiedenen Molekularwirkungen in den für die Genexpressionsregulation verantwortlichen Regionen zu erhalten.

Aus diesem Grund werden wir die genetischen Information zweier Zelltypen eingehend untersuchen: einerseits Fibroblasten aus der Nabelschnurhaut und andererseits lyphoblastoide Zelllinen aus B-Zellen, die von je 200 Individuen stammen. Für jeden Zelltyp dieser 200 Individuen werden wir auch vier epigenetische Assays durchführen, die für die regulierenden Interaktionen, die Genaktivierung und Genunterdrückung wichtig sind.

Spezifische Ziele

Die spezifischen Ziele unseres Projekts sind:

• Eine detaillierte und verständliche Auslegung der wichtigsten epigenetischen Wirkungen und Genexpressionsregulatoren sowie ein besseres Verständnis der Genvariation, Genexpression und Proteinverfügbarkeit zentraler Genexpressionsregulatoren zu erhalten;
• Die erhaltenen Informationen in einen aussagekräftigen und analysefreundlichen Rahmen zu setzen, um nicht nur die Bedürfnisse dieses Projekts zu erfüllen, sondern mittels der Publikation dieser Daten auch jene der Wissenschaft;
• Den Einfluss der genetischen Variation auf genregulierende Prozesse, wie z.B. epigenetische Wirkungen und Genexpression, aufzudecken und zu quantifizieren. Ebenso soll das Rohmaterial für das bessere Verständnis der Interaktionen auf höheren Ebenen zur Verfügung gestellt werden;
• Die genetische Variation als Störfaktor in biologischen Systemen einzusetzen, um die mechanistischen und synergistischen Beziehungen der bestimmenden Komponenten in regionalen (lokalen) Netzwerken zu definieren und diese weiter zu validieren.

Stand: Juni 2013