Phosphorylierung modulierter Zellnetzwerke

In jeder Zelle sind dauernd tausende von Proteinen in verschiedensten molekularen Netzwerken aktiv. Diese Netzwerke sind nicht nur in sich dynamisch, sondern auch miteinander verbunden. Einige daran beteiligte Proteine treten in grosser Anzahl, andere in geringfügigen Mengen auf – was jedoch nicht zwingend bedeutet, dass sie weniger wichtig sind. Jede Störung einer Zelle verursacht koordinierte Veränderungen in einer Vielzahl von Netzwerken. Eine der vorherrschenden offenen Fragen in der Systembiologie ist, wie es zu dieser Koordination kommt. Oder mit anderen Worten: Wie verarbeiten Zellen Information? 

PhosphoNetX befasst sich mit der Phosphorylierung von Proteinen. Viele der Signale, die eine Zelle zu jedem beliebigen Zeitpunkt erhält, führen zur Aktivierung oder Deaktivierung spezifischer Protein-Kinasen bzw. Phosphatasen. Diese leiten so das Signal an spezifische Zellproteine weiter und beeinflussen damit Eigenschaften wie Aktivität, Interaktion und Ausbreitung zwischen den Zellen.

Ein bekanntes Beispiel dafür ist das Tumorsuppressor-Protein p53. Wenn eine Zelle anfängt, sich unkontrolliert zu teilen und krebsähnliche Eigenschaften entwickelt, verursacht eine Phosphorylierung von p53 die fragliche Zelle «Selbstmord zu begehen» und bannt so die Krebsgefahr.

Schaltplan der Informationsnetzwerke

Eines der Ziele von PhosphNetX ist die Erarbeitung eines Schaltplans der zellulären Informationsnetzwerke, bei welchen die Phosphorylierung eine zentrale Rolle spielt. Protein-Protein-Netzwerkanalysen und Untersuchungen des Phäntotyps mit Hochleistungsverfahren liefern die dazu benötigten Daten und ermöglichen, die Verbindung der Kinasen/Phosphatasen mit den Sensoren und Signalsystemen bei der Signalweiterleitung zu erforschen. Um die Substrate jeder Kinase/Phosphatase zu identifizieren, werden diese systematisch gehemmt und mittels quantitativer Phosphoproteomik bestimmt. Dies erlaubt, die Verbindungen der Enzyme mit den spezifischen Effektoren einer Zellfunktion zu beschreiben.

Entwicklung neuer Untersuchungsmethoden

Schlussendlich sollen so auch solide, sensitive und quantitativ exakte Untersuchungsmethoden mit einer genügend hohen Durchflussrate entwickelt werden, welche eine Messung der von Phosphorylierung abhängigen Informationsflüsse in verschiedenen Zellen ermöglichen. Zur Anwendung kommen diese Daten und Methoden in vier weiteren Projekten, bei welchen die Zellzyklus-Kontrolle, der Membrantransport, die Reaktion von Zellen auf mechanischen Stress und die Veränderung der Netzwerke bei Krebs im Mittelpunkt stehen.

Stand: September 2012