Interactions au sein du micro-environnement tumoral dans le contexte de la résistance adaptative du mélanome

L’inhibition de l’oncogène BRAF représente une des percées les plus importantes dans le traitement du mélanome avancé. Cependant, malgré un taux de succès initial élevé, cette stratégie conduit inévitablement à une résistance et à la progression de la maladie. L’équipe du projet MelanomX cherche à élucider les mécanismes liés à ce processus, dans le but de lutter, à long terme, contre les cancers induits par BRAF.

L’élucidation du rôle clé de l’oncogène BRAF a révolutionné le traitement des patients atteints d’un mélanome de stade IV. L’inhibition pharmacologique de la signalisation proliférative de BRAF atteint des taux de réponse élevés et améliore la survie globale. Ce succès est toutefois limité par l’émergence rapide de résistances après une période médiane de six mois. Afin d’améliorer le traitement des patients souffrant d’un mélanome, il est important de comprendre ces mécanismes de résistance et de les surmonter moyennant des stratégies innovantes.

Criblage de mutations dans des milliers de cellules

L’équipe travaillant sur le projet MelanomX s’est fixé pour but de déchiffrer, à l’échelle de la cellule individuelle, les mécanismes au sein du mélanome qui conduisent à la résistance adaptative à l’inhibition de BRAF. Les scientifiques ont mis sur pied, dans un cadre clinique, une plate-forme expérimentale puissante. Celle-ci permettra d’effectuer l’analyse transcriptomique complète et de décrire le paysage mutationnel intégral de milliers de cellules individuelles présentes dans les mélanomes métastatiques. Grâce à cette expérience, il sera possible de caractériser non seulement les cellules cancéreuses mais également les cellules de type stromal constituant le micro-environnement tumoral (tumor microenvironment, TME,). Cette approche systémique révèlera les mécanismes d’interaction entre la tumeur et le TME au cours du développement de la résistance adaptative à l’inhibition de la voie BRAF.

Dans le but d’identifier les mécanismes conduisant à cette résistance, les chercheurs effectueront chez les patients des biopsies systématiques avant et pendant l’inhibition de la voie BRAF ainsi qu’en cas d’échec du traitement et de progression de la maladie. Ils seront ainsi capables de saisir la dynamique de l’adaptation.

Dans un premier temps, le consortium MelanomX déterminera de manière particulièrement détaillée la composition cellulaire des mélanomes par l’analyse individuelle de milliers de cellules issues de biopsies tumorales. Les scientifiques se serviront des données transcriptomiques pour déterminer le type cellulaire de chaque cellule individuelle. Les chercheurs utiliseront ensuite des profils d’expression des gènes pour étudier les corrélations intra- et intercellulaires ainsi que l’hétérogénéité. Les gènes répondant au traitement de manière corrélée ou anti-corrélée seront exploités pour déterminer l’adaptation biologique intracellulaire au traitement ainsi que l’hétérogénéité au sein de la population.

Poser les fondements de nouvelles thérapies

A l’échelle intercellulaire, des analyses systémiques permettront d’identifier les agents des interactions entre les sous-populations cellulaires qui favorisent la résistance, y compris d’éventuelles cibles pour des thérapies de seconde génération. Les technologies propres à la biologie des systèmes à disposition dans le consortium seront indispensables à l’intégration de ces jeux de données complexes et au choix de modes d’interactions biologiquement pertinents pour le développement de nouvelles thérapies.

MelanomX vise à atteindre un niveau sans précédent de compréhension de la dynamique adaptative entre les cellules cancéreuses et les cellules du micro-environnement tumoral. Ces connaissances devraient faciliter le développement rationnel d’une nouvelle génération d’essais combinés qui contourneront la résistance adaptative et constitueront des thérapies plus durables pour les patients atteints d’un mélanome.

Mis à jour en février 2016