Une stratégie contre les maladies virales dirigée par l’hôte

Les virus représentent une menace importante pour la santé humaine, comme en témoignent les épidémies de grippe récurrentes, l’éruption récente d’Ebola en Afrique et les nombreuses autres épidémies virales à travers le monde. Les médicaments antiviraux s’attaquent généralement aux protéines virales et perdent souvent leur efficacité en raison de mutations du virus. Une stratégie alternative, moins susceptible de provoquer des résistances, consiste à cibler les processus cellulaires exploités par les virus. Le projet VirX entend étudier une nouvelle voie cellulaire adoptée par le virus de l’ influenza pour infecter les cellules humaines.

Le projet VirX se fonde sur de nouveaux résultats obtenus par des membres du groupe de recherche qui ont identifié le rôle de plusieurs protéines cellulaires dans la médiation de l’infection par le virus de l’influenza (IAV). Ces protéines comprennent des moteurs de type HDAC6, dynéine et myosine, ainsi que l’ubiquitine, une protéine de petite taille. Toutes ces molécules sont impliquées dans un processus de détoxification cellulaire, au cours duquel les protéines mal pliées sont entreposées en grands agrégats ou agrésomes où elles sont ensuite dégradées.

Le virus de l’influenza se sert de cette voie à son propre avantage. Rempli d’ubiquitine, l’IAV imite les pré-agrésomes et est soumis aux forces mécaniques de protéines motrices. Ce processus permet une libération efficace du génome viral dans le cytosol des cellules hôte, d’où il peut ensuite pénétrer dans le noyau pour la transcription et la réplication.

L’objectif du projet VirX est de décrire les interactions moléculaires impliquées dans l’imitation d’un pré-agrésome et d’exploiter ces connaissances dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de lutter contre les maladies virales. Un deuxième objectif du travail, lié au premier, est d’élucider le mécanisme par lequel le système ubiquitine-protéasome (UPS) soutient l’infection de cellules humaines par les rhinovirus.

Le projet VirX adoptera une approche systémique interdisciplinaire pour étudier à plusieurs niveaux différents ces processus. Les objectifs principaux sont les suivants:

• analyser les interactions entre les différentes protéines et développer des modèles structuraux en trois dimensions;
• tester les divers virus quant à leur dépendance envers les agrésomes et les voies UPS, moyennant des modèles cellulaires et murins;
• mesurer dans des spécimens cliniques les taux d’ubiquitine et l’activité de ces voies et les corréler à l’infectivité;
• générer des inhibiteurs ou des modulateurs de la voie moléculaire dans le but d’entraver l’infection virale, ce qui pourrait potentiellement mener au développement de nouveaux médicaments antiviraux;
• utiliser de l’épithélium respiratoire humain reconstitué pour tester les inhibiteurs ou modulateurs pouvant potentiellement interférer avec l’infection virale;
• développer des modèles mathématiques qui lient de manière mécanistique les interactions moléculaires aux réponses de l’hôte, et utiliser des simulations modèles de données dynamiques concernant les infections pour prédire des caractéristiques encore inconnues du système.

Le projet VirX se sert de modèles mathématiques pour jeter un pont entre la biologie moléculaire de base et la virologie. Les résultats pourront potentiellement servir au développement de nouvelles thérapies antivirales.

Mis à jour en septembre 2015