Wechselwirkungen zwischen Tumor und Tumor Microenvironment bei der adaptiven Resistenz von Melanomen

Die Hemmung der BRAF-Onkogene markiert einen der bedeutendsten Durchbrüche bei der Behandlung fortgeschrittener Melanome. Doch trotz anfänglich guten Erfolgsraten kommt es bei den Patienten zu Resistenzentwicklung und Voranschreiten der Krankheit. Das MelanomX-Team will herausfinden, welche Mechanismen diesem Vorgang zugrunde liegen, um BRAF-gesteuerte Tumoren langfristig erfolgreich bekämpfen zu können.

Die Aufklärung der Schlüsselrolle des BRAF-Onkogens hat die Behandlung von Patienten mit Melanomen im Stadium IV revolutioniert. Mit der medikamentösen Hemmung der proliferationsfördernden BRAF-vermittelten Signalübertragung wurden hohe Ansprechraten sowie eine höhere Überlebensrate erzielt. Diese Erfolge werden jedoch durch die rasche Resistenzentwicklung, die sich im Median nach sechs Monaten vollzieht, geschmälert. Um die Behandlung betroffener Melanom-Patienten zu verbessern, ist daher entscheidend, solche Resistenzmechanismen zu verstehen und mithilfe innovativer Strategien zu überwinden.

Mutationsscreening an Tausenden von Zellen

Das MelanomX Team hat sich das Ziel gesetzt, die Mechanismen adaptiver Resistenz gegenüber der BRAF-Hemmung auf der Ebene von Einzelzellen zu entschlüsseln. Dazu haben die Wissenschaftler eine leistungsstarke Versuchsplattform in einem klinischen Setting entwickelt. Diese wird das vollständige Transkriptom-Profil sowie die komplette Mutationslandschaft von Tausenden von Einzelzellen aus metastasierten Melanomen ermitteln. Das Besondere daran: Das Versuchsdesign ist nicht nur auf die Charakterisierung von Krebszellen angelegt, sondern auch von unterschiedlichen Stromazelltypen, die das Tumor Microenvironment (TME) bilden. Dieser systemumfassende Ansatz soll die Mechanismen der Tumor-TME-Wechselwirkungen bei der Entwicklung von adaptiver Resistenz gegenüber der BRAF-Signalweg-Hemmung enthüllen.

Um die Mechanismen zu erkennen, die zu Resistenz führen, werden die Wissenschaftler an Patienten vor und während der BRAF-Hemmung sowie bei Therapieversagen und Krankheitsprogression systematisch Biopsien vornehmen. Auf diese Weise wird es möglich sein, die Dynamik der Anpassung zu erfassen.

Durch die individuelle Analyse Tausender Zellen aus Tumorgewebeproben wird das MelanomX-Konsortium zuerst die zelluläre Zusammensetzung von Melanomen sehr detailliert bestimmen. Um den Zelltyp jeder einzelnen Zelle festzustellen, verwenden die Wissenschaftler Transkriptom-Daten. Später werden die Forschenden Genexpressionsprofile nutzen, um die intra- und interzellulären Wechselbeziehungen und die Heterogenität der Krebszellen zu untersuchen. Anhand der Gene, die in korrelierter oder antikorrelierter Weise auf die Behandlung reagieren, werden die Wissenschaftler Schlussfolgerungen bezüglich der intrazellulären Adaption an die Behandlung und der Heterogenität innerhalb der untersuchten Population ziehen können.

Basis für neue Therapien schaffen

Systemanalysen auf interzellulärer Ebene werden zeigen, wie die Wechselwirkungen zwischen den resistenzfördernden Zell-Unterpopulationen zustande kommen und damit zu potentiellen Zielstrukturen für Therapien der zweiten Generation führen. Entscheidend für die Integration derart komplexer Datensätze und die Priorisierung relevanter Wechselwirkungsmechanismen für die Entwicklung neuer Therapien sind die vom gesamten Konsortium beigesteuerten systembiologischen Technologien.

Auf diese Weise will MelanomX vollkommen neue Einblicke in die adaptive Dynamik zwischen Krebszellen und Zellen des Tumor Microenvironment liefern und so die fundierte Planung von Kombinationsstudien der nächsten Generation bei Melanomen ermöglichen. Mit diesen sollen, unter Umgehung der adaptiven Resistenz, nachhaltigere Therapien für Melanom-Patienten entwickelt werden.

Stand: Februar 2016